Budowla powstawała w latach 1637–1644. Wzniesiono ją na Wzgórzu Katedralnym z inicjatywy biskupa Jakuba Zadzika. Budowę prowadził Tomasz Poncino, a projekt został wykonany prawdopodobnie przez Giovanniego Trevano. Dekorację malarską wnętrz wykonał warsztat Tomasza Dolabelli. Plafony przedstawiały między innymi sąd nad arianami i rokowania pokojowe w okresie wojen ze Szwecją i Rosją.

W 1816 r. Stanisław Staszic stworzył w pałacu Szkołę Akademiczno-Górniczą. Pałac pełnił również rolę sztabu legionowego Józefa Piłsudskiego, biura werbunkowego, drukarni, poczty, biura przepustek i siedziby redakcji lokalnego dziennika. W latach międzywojennych urząd wojewódzki. W latach 1945–1971 siedziba Wojewódzkiej Rady Narodowej. Od 1971 r. mieści się w nim Muzeum Narodowe. Z tyłu pałacu, w 2005 roku otwarto Ogród Włoski.