Prawa miejskie otrzymał Drohiczyn w 1498 z rąk Aleksandra Jagiellończyka. Od 1520 stolica województwa podlaskiego, Drohiczyn pozostał nią aż do okresu rozbiorów. Od 1569 miasto zostało włączone do Korony. XVI wiek to okres największego rozkwitu miasta.

Na początku XVII w. były w Drohiczynie trzy kościoły, pięć cerkwi i cztery klasztory w tym dwa katolickie (franciszkanów i benedyktynek). W mieście istniały także szpital, apteka i szkoła. Okres pomyślnego rozwoju miasta przerwało zniszczenie miasta w 1657 r. przez wojska siedmiogrodzkie Jerzego II Rakoczego w czasie potopu szwedzkiego, w trakcie którego Drohiczyn utracił 68% ludności. W XVIII w. odnowiono, odbudowano lub wybudowano drohiczyńskie kościoły i klasztory. Pozbawiony dawnej świetności Drohiczyn zasłynął w tym okresie ze wspaniałych szkół: szkółki prowadzonej przez franciszkanów i jezuickiej szkoły, która w 1747 roku uzyskała rangę kolegium (Collegium Nobilium).

Podczas dwóch wojen światowych miasto zostało zniszczone, a potem ponownie odbudowane. Dziś Drohiczyn pełni funkcje usługowo-handlowe dla okolicznych wsi, a ze względu na malownicze położenie jest też miejscowością letniskową. Tradycje drohiczyńskich szkół podtrzymują: Wyższe Seminarium Duchowne i Liceum Ogólnokształcące. Od 1991 Drohiczyn jest siedzibą diecezji drohiczyńskiej. Znajdują tu się trzy kościoły i jedna cerkiew prawosławna. 10 czerwca 1999 odbyło tu się spotkanie ekumeniczne z papieżem Janem Pawłem II.

Drohiczyn jest historyczną stolicą Podlasia. Największym zabytkiem miasta jest zamek, zbudowany na skarpie nad rzeką Bug prawdopodobnie w XV wieku przez książąt mazowieckich lub Jagiellonów na miejscu wcześniejszego drewnianego grodu, z którego władano Ziemią drohicką. Obecnie masyw Góry Zamkowej stanowi tylko małą część góry mieszczącej kiedyś zabudowania zamkowe. Na szczycie Góry Zamkowej znajduje się obelisk wzniesiony w 1928 roku w 10 rocznicę odzyskania niepodległości.
Oprócz tego w mieście znajdują się zespoły klasztorne: jezuitów z Katedrą Świętej Trójcy z lat 1696–1709 w stylu barokowym, franciszkanów z kościołem z przełomu XVII i XVIII wieku, a także benedyktynek z Kościołem Benedyktynek pw. Wszystkich Świętych z lat 1733-1738 w stylu późnobarokowym.